Lúc nhỏ Lê Hữu Trác theo cha lưu học ở đất Kinh kỳ Thăng Long. Ngày còn đi học, Lê Hữu Trác đã nổi tiếng là học trò hay chữ và đã thi đậu vào Tam trường.
Năm 19 tuổi, cha mất nên ông phải thôi học về nhà chịu tang, ít lâu sau ông lại xung vào quân ngũ và theo nghiệp kiếm cung.
Nhưng rồi nhận thấy đây là công việc không hợp với ý mình nên chỉ vài năm sau, nghe tin người anh cả mất, Lê Hữu Trác xin ra khỏi quân ngũ, lấy cớ về thay anh nuôi mẹ già 70 tuổi và mấy cháu mồ côi ở Hương Sơn (Hà Tĩnh).Về Hương Sơn không lâu thì Lê Hữu Trác bị ốm nặng trong vòng 2-3 năm liền, chữa trị khắp nơi không khỏi. Chính trận ốm này là bước ngoặt quan trọng đối với cuộc đời của Lê Hữu Trác và nghề thuốc Việt Nam. Số là sau nhiều năm tìm thầy chữa bệnh không kết quả, Lê Hữu Trác nhờ cáng đến nhà một thầy thuốc ở miền Rú Thành, thuộc xã Trung Cần, huyện Thanh Chương (nay là xã Nam Trung, huyện Nam Đàn, tỉnh Nghệ An) tên là Trần Độc. Trần Độc thi đỗ cử nhân rồi ở nhà làm thuốc rất được nhân dân trong vùng tín nhiệm.
Qua hơn một năm ở nhà thầy thuốc, Lê Hữu Trác đã khỏi bệnh. Cũng phải nói thêm rằng trong thời gian chữa bệnh tại đây, những lúc rỗi rãi Lê Hữu Trác thường hay mượn bộ sách thuốc Phùng thi cẩm nang của Trung Quốc để đọc, phần lớn ông đều đọc hiểu.
Thầy thuốc Trần Độc rất lấy làm lạ và có ý muốn truyền đạt nghề cho ông. Lúc ông 30 tuổi, tướng của Chúa Trịnh lại cho người tới vời ông trở lại quân ngũ, Lê Hữu Trác cố ý xin từ, ông viết: “Cái chí bon chen trong trường danh lợi mình đã vứt bỏ đi lâu rồi, nên xin cố từ, lấy cớ còn mẹ già không thể đi xa được”.
Sau đó ông trở lại Hương Sơn làm một ngôi nhà nhỏ ở ven rừng, quyết chí theo học nghề thuốc. Ông tìm đọc sách, ngày đêm miệt mài, tiếc từng giây, từng phút. Và cũng từ đấy Lê Hữu Trác lấy biệt hiệu Hải Thượng Lãn Ông.
Vì nơi ở của Hải Thượng rất hẻo lánh, trên không có thầy giỏi để theo học, dưới chẳng có bạn hiền để trao đổi, nên phần nhiều ông phải tự học là chính. Để việc học có kết quả hơn, Hải Thượng đã làm bạn với một thầy thuốc cũng họ Trần ở làng Đỗ Xá gần làng Tĩnh Diệm để cùng nhau trao đổi những kinh nghiệm, kiến thức thu thập được trong khi đọc sách.
Do kiến thức rộng, chuẩn bệnh, kê đơn thận trọng nên Hải Thượng Lãn ông đã chữa khỏi nhiều trường hợp khó mà người khác chữa mãi không khỏi. Tên tuổi Hải Thượng vì thế lan rất nhanh khắp vùng Thanh – Nghệ – Tĩnh, ra tới tận Kinh thành Thăng Long. Cũng trong thời kỳ này, cùng với việc chữa bệnh, cứu người, Hải Thượng còn mở trường đào tạo thầy thuốc. Người quanh vùng và các nơi xa nghe tiếng đều tìm đến học rất đông.
Ông tổ chức ra Hội y, đoàn kết những người đã học xong ra làm nghề và tạo cơ sở cho họ liên lạc, trao đổi học hỏi kinh nghiệm lẫn nhau.
Vừa chữa bệnh, vừa dạy học, Hải Thượng Lãn Ông vừa biên soạn sách, ông nghĩ: “Tôi thấy y lý bao la, sách vở chồng chất, chia môn xếp loại tản mạn vô cùng. Những sách do những bậc hiền triết tiền bối luận về bệnh, về ý nghĩa của đơn thuốc, về tính vị bài thuốc có nhiều chỗ chưa nói đến nơi, đến chốn, tất phải thâu tóm hàng trăm cuốn, đúc thành một pho để tiện xem, tiện đọc”. Bộ sách “Y tông tâm lĩnh ” (nghĩa là những điều đã lĩnh hội được của những thầy thuốc trước), được Hải Thượng Lãn Ông công phu biên soạn trong gần 10 năm, bắt đầu vào lúc ông 36 tuổi (1760) và căn bản hoàn thành khi ông 46 tuổi (1770).
Nhưng từ đó cho đến một năm trước khi ông mất, nghĩa là trong vòng 20 năm nữa, Hải Thượng còn viết bổ sung thêm một số tập nữa như “Y hải cầu nguyên” (năm 1782), “Thượng Kinh ký sự” (năm 1783), “Vận khí bí điển” (năm 1786).
Toàn bộ sách Hải Thượng để lại mà ngày nay chúng ta được thừa hưởng như một tài sản vô giá của nền y học cổ truyền Việt Nam gọi là “Hải Thượng Y tông tâm lĩnh” gồm 28 tập, 66 quyển, bao gồm lý, pháp, phương, dược và biện chứng luận trị về nội khoa, ngoại khoa, phụ khoa, sản khoa, nhi khoa, đậu sởi, nhãn khoa, thương khoa, cấp cứu và cả đạo đức y học, vệ sinh phòng bệnh v.v…
Điểm đặc sắc đầu tiên nổi bất của bộ sách “Y tông tâm lĩnh” là Hải Thượng Lãn ông đã tiếp thu có phê phán, chọn lọc những tinh hoa y học nước ngoài rồi vận dụng những kiến thức cơ bản ấy vào điều kiện cụ thể về khí hậu, về con người và cả về cách suy nghĩ của người Việt Nam, nhất là những lí luận cơ bản của nền y học Trung Quốc cũng như những kinh nghiệm chữa bệnh của những thầy thuốc đi trước, kể cả một số ít giáo sĩ phương Tây khi ấy mới sang Việt Nam.
Sách viết công phu như vậy nhưng cho đến khi Hải Thượng 57 tuổi, khi ông được mời lên Kinh đô Thăng Long chữa bệnh cho chúa Trịnh Cán (1781), sách vẫn chỉ được ông dùng để dạy học và được các học trò của mình chép lại chứ chưa được in ra. Cho nên, mặc dù thấy việc lên Kinh đô chữa bệnh cho chúa Trịnh chỉ làm phiền phức, nhưng Hải Thượng vẫn muốn nhân dịp này tìm cách in bộ sách. Ông giãi bày tâm sự của mình như sau: “Mình lao tâm, tiêu tứ về đường y học đã 30 năm mới viết được bộ Tâm lĩnh, không dám truyền thụ cho riêng ai, chỉ muốn đem ra công bố cho mọi người cùng biết.
Nhưng việc thì nặng, sức lại mỏng, khó mà làm được. Quỉ thần hiểu thấu lòng mình, chuyến này ra đi có chỗ may mắn đây cũng chưa biết chừng…”. Đọc “Thượng Kinh ký sự” của ông, chúng ta biết được mong ước đó của ông không thành hiện thực, vì rằng đơn thuốc mà ông đưa ra để trị bệnh cho chúa Trịnh còn không được dùng (do các quan thái y của Phủ chúa gièm pha), huống hồ sách thì làm sao mà in ra được.
Nhưng dù sao trong chuyến đi này, Hải Thượng cũng đã thực sự vui mừng vì biết rằng các sách thuốc mà ông viết ra không những đã được các học trò của ông sử dụng tại chỗ, mà còn được đưa đi khắp các nơi, kể cả Kinh thành Thăng Long, đem lại ảnh hưởng không nhỏ.
Hải Thượng mất đi rồi mà sách vẫn chưa được in ra, rồi chúng lại tản mát khắp nơi. Mãi tới hơn một thế kỷ sau, vào năm 1885 (năm trị vì đầu tiên của Vua Hàm Nghi), may mắn sao, hậu duệ và các thế hệ học trò cùng những người làm nghề y học cổ truyền ở nước ta mới sưu tầm được tương đối đầy đủ và nhờ nhà sư Thanh Cao (trụ trì ở chùa Đồng Nhân, huyện Võ Giàng, phủ Từ Sơn, tỉnh Bắc Ninh cũ) đem khắc ván và in. Nhờ vậy cho đến nay chúng ta mới được thừa hưởng một di sản vô cùng quí giá về y học của Hải Thượng bao gồm tất cả 66 quyển.
Ðể tôn vinh công lao to lớn của ông, trong nhiều thập niên qua, quần thể di tích Hải Thượng Lãn Ông tại Hương Sơn, Hà Tĩnh do Viện Bỏng quốc gia Lê Hữu Trác cùng hậu duệ của dòng họ Lê Hữu triển khai, đến nay nhiều hạng mục đã hoàn thành và phát huy hiệu quả. Tỉnh Hà Tĩnh đang phối hợp với một số tổ chức văn hóa, khoa học nghiên cứu xây dựng Ðề án phát triển bền vững khu vực này trên cơ sở kết hợp các tiềm năng, lợi thế về di sản văn hóa – tâm linh với du lịch sinh thái, dịch vụ y tế, chăn nuôi, trồng và chế dược liệu.
Tại xã Liêu Xá, huyện Yên Mỹ, Hưng Yên, các di tích liên quan đến dòng họ Lê Hữu cũng đã xếp hạng quốc gia và được đầu tư tôn tạo.
Bộ Y tế và tỉnh Hà Tĩnh đang có chủ trương xây dựng và hoàn thiện hồ sơ trình UNESCO công nhận Đại danh y Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác là Danh nhân văn hóa thế giới vào năm 2024, nhân dịp kỷ niệm 300 năm ngày sinh của ông.