Sau khi Pháp chiếm đại đồn Kỳ Hòa (1861), ông nhờ Cai tổng Đỗ Kiến Phước dẫn đến giới thiệu với Tham biện hạt Chợ Lớn là Francis Garnier (là viên đại úy Pháp sau này đã tấn công và chiếm thành Hà Nội do Nguyễn Tri Phương chống giữ. Chỉ ít lâu sau đó, y cũng đền tội do bị quân Cờ Đen phục kích ở Ô Cầu Giấy, Hà Nội). Bước đầu, Garnier cho Đỗ Hữu Phương làm hộ trưởng (bấy giờ Chợ Lớn gồm 20 hộ). Từ đó, Đỗ Hữu Phương cộng tác đắc lực cho Pháp, nhất là trong việc dọ thám và kêu gọi những lãnh tụ nghĩa quân ra hàng. Tuy thế, Phương rất khôn ngoan, chỉ trực tiếp tham gia vài trận cho người Pháp tin cậy như trận đánh vào lực lượng Trương Quyền (con của Trương Định) ở Bà Điểm và truy nã ông này đến tận Bến Lức (tháng 7.1866). Ba tháng sau, Đỗ Hữu Phương và Tôn Thọ Tường đi Bến Tre chiêu dụ hai con trai của Phan Thanh Giản (Phan Tôn và Phan Liêm). Tháng 3.1868, ông xuống Rạch Giá dẹp cuộc khởi nghĩa của Nguyễn Trung Trực. Nghĩa quân chống trả quyết liệt, Phương suýt chết... Nhờ đó Đỗ Hữu Phương được cất nhắc lên các chức vụ: Tri huyện, Tri phủ rồi Đốc phủ sứ Vĩnh Long (tháng 7.1868)... 

Từ năm 1872, Đỗ Hữu Phương được chỉ định làm ủy viên Hội đồng thành phố Chợ Lớn, rồi trở thành phụ tá Xã Tây Chợ Lớn (1879). Thời gian giữ các chức vụ này, Đỗ Hữu Phương thường ngầm làm trung gian để giới thương gia người Hoa “đi đêm” (hối lộ) cho các viên chức khác, nhờ đó ông giàu lên mau chóng. Cơ ngơi, sản nghiệp “nứt khố đổ vách”, uy danh đến nỗi quan Toàn quyền Paul Doumer khi vào Nam công cán cũng ghé vào nhà Đỗ Hữu Phương thăm và dự tiệc thết đãi. Có lẽ nhờ dịp này mà quan toàn quyền ban đặc ân cho Phương được khẩn trưng một sở đất ruộng lên đến 2.223 mẫu tây. 

Học giả Vương Hồng Sển viết trong Sài Gòn năm xưa: “Sự nghiệp (của ông Phương) trở nên đồ sộ nhứt nhì trong xứ, phần lớn do tay phu nhân Trần thị gây dựng. Bà giỏi tài đảm đang nội trợ, một tay quán xuyến trong ngoài, làm của đẻ thêm ra mãi, lại được trường thọ, mất sau chồng...”. Chính bà vợ của Tổng đốc Phương đã bỏ tiền ra xây trường Collège de Jeunes files Indigènes, tức trường Áo tím (Gia Long) mà bây giờ mang tên trường Nguyễn Thị Minh Khai (nằm trên đường Điện Biên Phủ, Q.3, TP.Sài Gòn) và cúng dường trùng tu một ngôi chùa khác. Tuy nhiên, những “việc thiện” này không đủ khỏa lấp “thành tích” của Đỗ Hữu Phương trong quan hệ với Thủ khoa Huân. 

Nguyễn Hữu Huân và Đỗ Hữu Phương vốn là bạn từ thời thơ ấu. Ông Huân sinh năm 1830 và đỗ đầu khoa thi Hương năm Nhâm Tý (1852) nên được gọi là Thủ khoa Huân. Khi Pháp chiếm 3 tỉnh miền Đông Nam kỳ (có Định Tường quê ông) thì ông cũng giống như nhiều sĩ phu khác: tham gia kháng Pháp. Ông từng sát cánh chiến đấu bên các lãnh tụ nghĩa quân Trương Định, Vũ Duy Dương (tức Thiên hộ Dương), u Dương Lân... Năm 1864, ông bị Pháp bắt và kết án khổ sai, đày đi Cayenne (thuộc địa của Pháp tại Nam Mỹ). Ở tù được 5 năm, Thủ khoa Huân được Pháp ân xá nhờ Đỗ Hữu Phương bảo lãnh và xin chứa chấp ở trong nhà để giám sát, đồng thời đề nghị phía Pháp cho ông Huân làm giáo thụ dạy các sinh đồ vùng Chợ Lớn để lôi kéo họ về phía Pháp. Lợi dụng hoàn cảnh, trong suốt 3 năm, Thủ khoa Huân đã bí mật liên lạc với các Hoa kiều trong Thiên Địa hội, họ mua một thuyền vũ khí để chuẩn bị khởi nghĩa nhưng việc vỡ lở, Thủ khoa Huân trốn khỏi nhà Đỗ Hữu Phương về Mỹ Tho cùng với u Dương Lân tiến hành khởi nghĩa lần thứ ba (1872). 

Hai năm sau, Đỗ Hữu Phương và Trần Bá Lộc đưa quân Pháp truy bắt Thủ khoa Huân. Ông chạy thoát, nhưng 3 tháng sau thì bị Pháp bắt. Ngày 19.5.1875, Pháp cho tàu chở Thủ khoa Huân xuôi dòng Bảo Định về Mỹ Tịnh An và hành quyết ông lúc 12 giờ trưa (u Dương Lân sau đó cũng bị Trần Bá Lộc bắt sống và xử tử)... Cụ Vương Hồng Sển bình: “...Tiếng rằng “hiền”, là hiền hơn hai ông kia (Trần Bá Lộc, Huỳnh Công Tấn), chớ xét ra một đời mâu thuẫn: lấy một tỉ dụ là đối với Thủ khoa Huân. Che chở cũng y (Đỗ Hữu Phương), đem về nhà bảo đảm và cấp dưỡng cũng y, mà rồi bắt nạp cho Tây hành hình cũng y nốt...”.

Theo Từ điển nhân vật lịch sử Việt Nam thì Đỗ Hữu Phương được Pháp thưởng Tam đẳng bội tinh, triều đình Huế phong hàm tổng đốc. Trước năm 1975, Sài Gòn có đường Tổng đốc Phương ở quận 5, sau này, đổi thành đường Châu Văn Liêm.

Hà Đình Nguyên